Thư viện Genesis ban đầu rất khiêm tốn, nhưng cuối cùng đã phát triển có các trò chơi để thu hút tất cả các loại người chơi. Trò chơi đi kèm ban đầu là Altered Beast, sau đó được thay thế bằng Sonic the Hedgehog vào năm 1991.[22] Những tựa game bán chạy hàng đầu bao gồm Sonic the Hedgehog, phần tiếp theo Sonic the Hedgehog 2 và Disney's Aladdin.[59] Trong quá trình phát triển cho hệ máy console, Sega Enterprises tập trung phát triển các game hành động, trong khi Sega Mỹ được giao nhiệm vụ phát triển các game thể thao. Một phần lớn sức hấp dẫn của thư viện Genesis trong suốt thời gian chơi game là trải nghiệm dựa trên trò chơi arcade, cũng như trò chơi khó như Ecco the Dolphin và các trò chơi thể thao như Joe Montana Football.[22] So với đối thủ của mình, Sega đã quảng cáo cho một đối tượng lớn tuổi hơn bằng sử dụng hình ảnh trò chơi trưởng thành hơn, bao gồm cả phiên bản không bị kiểm duyệt của Mortal Kombat.[22]

Ban đầu, Genesis phải chịu sự hỗ trợ của bên thứ ba hạn chế do thị phần thấp và các hoạt động độc quyền của Nintendo. Đáng chú ý, game arcade đình đám Street Fighter II của Capcom ban đầu đã bỏ qua Genesis, thay vào đó chỉ được phát hành trên SNES. Tuy nhiên, khi Genesis tiếp tục phát triển phổ biến, Capcom cuối cùng đã chuyển một phiên bản Street Fighter II sang hệ thống được gọi là Street Fighter II: Champion Edition,[60] sẽ bán được hơn một triệu bản.[61] Một trong những công ty bên thứ ba lớn nhất hỗ trợ Genesis sớm là Electronic Arts. Trip Hawkins, người sáng lập và sau đó là chủ tịch của EA, tin rằng tốc độ nhanh hơn của Genesis khiến nó phù hợp hơn với các trò chơi thể thao so với SNES và ghi nhận thành công của EA trên Genesis khi giúp tạo ra thương hiệu EA Sports.[62] Một bom tấn của bên thứ ba khác cho hệ thống là cổng của Mortal Kombat ban đầu. Mặc dù trò chơi arcade được phát hành đồng thời trên SNES và Genesis. Phiên bản SNES trông gần giống với trò chơi arcade hơn, nhưng phiên bản Genesis cho phép người chơi bỏ qua kiểm duyệt, giúp nó trở nên phổ biến hơn.[63] Năm 1997, Sega America tuyên bố Genesis có tỷ lệ mua game trên máy là 16 trò chơi được bán trên máy, gấp đôi so với SNES.[64]